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微生物技術國家重點實驗室李盛英、張友明教授團隊發現天然產物生物合成過程中硫原子引入的新機制

發布日期:2021年09月13日    點擊次數:

近日,微生物技術國家重點實驗室(微生物技術研究院)李盛英教授團隊和張友明教授團隊聯合攻關,在我國科學家發現的第一個具有全新骨架抗生素——創新霉素的生物合成中,發現了一種全新的硫原子引入機制,相關研究結果以“Biosynthesis of chuangxinmycin featuring a deubiquitinase-like sulfurtransferase”為題,發表在化學領域權威期刊《德國應用化學》(Angewandte Chemie International Edition, IF: 15.336),被編輯部遴選為Very Important Paper(VIP),并受邀創作封面圖片展示研究成果。張偉教授為論文主通訊作者,李盛英教授和卞小瑩教授為共同通訊作者;張興旺助理研究員為論文第一作者。山東大學微生物技術國家重點實驗室為第一作者和通訊作者單位。

“硫”是維持生命的必需元素之一,含硫有機小分子天然產物是一類重要的活性功能化合物,而硫原子往往是其發揮生物學功能的關鍵。硫原子的引入過程涉及到復雜的微生物初級代謝機制和次級代謝機制的密切溝通,伴隨著新穎的生化反應和酶學機理,一直受到生物學家和化學家的廣泛和持續關注。

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創新霉素是由我國科學家于二十世紀六十年代中期,從濟南游動放線菌中首次發現的含硫抗生素,具有新穎的吲哚駢二氫噻喃環(TPI)骨架結構,被認為是中國第一個發現的全新結構抗生素。創新霉素能夠特異性靶向抑制細菌色氨酰tRNA合成酶(TrpRS)活性,是重要的新型抗生素候選分子。

本研究中,作者發現JAMM家族金屬蛋白酶Cxm3能夠在Zn2+的介導下,將硫載體蛋白(Cxm4GG-COS-)中的硫原子轉移到底物小分子,實現創新霉素結構中硫原子的引入。人工智能(AI)蛋白結構預測分析發現,Cxm3與真核生物和古菌中的JAMM家族去泛素化酶(deubiquitinase)具有相似的三維結構,并能與硫載體蛋白Cxm4GG(類泛素蛋白)形成復合物;氨基酸殘基突變實驗證實,Cxm3蛋白催化中心的鋅離子介導全新硫轉移反應。重要的是,Cxm3與Cxm4GG之間的蛋白-蛋白互作機制與真核生物和古菌中的去泛素化方式極為類似。在此基礎上進一步通過“一鍋反應法”反應,在體外高效地重構了去甲基創新霉素的生物全合成。

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本研究中JAMM家族新成員,即新穎硫轉移酶Cxm3的發現,揭曉了這一歷時50余年的硫引入途徑的生物合成謎底,更進一步豐富和拓展了JAMM家族蛋白催化反應的化學和功能多樣性。類去泛素化過程的硫原子引入機制的發現,不僅拓寬了對天然產物結構中硫原子引入策略的認識,而且為從基因大數據中挖掘發現更多類去泛素化酶類型的硫轉移蛋白及其參與合成的含硫天然產物奠定了重要的酶學基礎。

本研究得到了國家重點研發計劃、國家優秀青年科學基金、國家杰出青年科學基金和山東省杰出青年基金等科研項目的支持。

論文鏈接https://doi.org/10.1002/anie.202107745

【 作者:張興旺 張偉   攝影:張興旺 張偉    來源:微生物技術研究院     編輯:    】

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